癌症新利器降临：FDA全票推荐诺华CAR-T上市

（原标题：癌症新利器降临：FDA全票推荐诺华CAR-T上市）

美东时间7月12日，美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）召开针对诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL-019（tisagenlecleucel）的评估会议，最终以10:0的投票结果一致推荐批准此疗法上市，是为全球首次。

CTL019是一种新的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病。

诺华方面补充，ODAC的此项建议包括对关键II期全球ELIANA试验，同时针对此适应症的生物制剂许可申请正在接受FDA优先评审。

FDA将在10月3日前做出最终审批决定。“获批上市基本没有悬念，绝大多数情况下，FDA都会听从专家咨询委员会的意见。”吉凯基因副总裁袁纪军对21世纪经济报道记者表示，CTL-019极可能成为全球首个获批上市的CAR-T疗法。

“咨询委员会小组成员一致赞成，使我们在实现首个批准的CAR-T细胞疗法道路上又迈进了一步。”诺华肿瘤CEO Bruno Striginibiaoshi表示，“诺华开拓了癌症治疗的新领域。”

业内和市场对上述评估会议表示出极高关注度，看热闹的人也挤爆了FDA网络直播间。一是CAR-T作为一种全新的治疗方法第一次过会审评；二是去年业内另外两家巨头KitePharma和JUNO先后宣布其CAR-T疗法研究中的患者死亡，市场需要提振。

但专家也在会上提出诸多需要关注的问题，包括T细胞的制备、有效性，生产质控和安全性，癌症复发，毒副作用等。“FDA咨询委员会的一致通过意味着专家们都认可CAR-T是一种了不起的技术，这是今天投票结果的第一要义。”第二军医大学附属长海医院血液内科主任杨建民对21世纪经济报道记者表示，“但如何把这项好技术用到病人身上，用好时机、剂量以达到最佳疗效，并把副作用降到最低，还需要摸索。”

里程碑式的技术

CAR-T是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。是目前T细胞免疫疗法癌症治疗领域的“新宠”。

不同于“魏则西事件”为人所知的DC\CIK\DC-CIK等免疫疗法，CAR-T与DC-CIK虽同为细胞免疫治疗，但CAR-T技术门槛远高于DC-CIK。

根据治疗流程，CAR-T细胞免疫治疗包括两大核心环节：一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即生产CAR慢病毒载体；二是CART细胞的制备和应用，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。

CTL019由宾夕法尼亚大学率先研发，在其嵌合抗原受体中用4-1BB共刺激域来增强细胞反应性以及CTL019注入患者后的持续疗效，可能有助于长时间缓解患者痛苦。

诺华在2012年与宾夕法尼亚大学达成合作协议，以进一步研究、开发和商业化CAR-T细胞疗法。费城儿童医院是研究CTL019对儿童患者治疗效果的第一家机构，领导了单中心试验。

急性淋巴细胞白血病在15岁以下儿童癌症确诊病例中约占25%，是美国最常见的儿童癌。有效的治疗选择十分有限，在多次复发或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青少年患者中，五年无病生存率低于10%-30%。

世界上第一例接受CAR-T疗法的小女孩Emily，在接受了16个月化疗后复发。2012年4月她开始接受CAR-T治疗，为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士曾表示：“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。”

这位小女孩在5年后来到上述ODAC审评会现场，成为CTL019直接的疗效证据。

后来居上的诺华

诺华的成功让业内沸腾，并将这一天称为“CAR-T日”，但患者和研发公司都曾面临巨大风险。

CAR-T是一种高度个性化的方法，每个人的细胞和接受过的治疗都不同，如同Emily一样，许多患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。

“CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子，副作用通常表现为发烧、低血压等，目前都有办法应对。”杨建民主任解释，“但CAR-T不像传统研发有很多硬指标可以严控，比如细胞活性、效率等只能通过设置相应的门槛来监控。”

而在CAR-T研发第一梯队中，诺华一开始的卡位并不领先。但JUNO的 JACR015在去年的临床研究中先后出现5例脑水肿引起患者死亡；Kite的KTE-C19也在4月底出现1例患者死亡，两家先后折戟让诺华后来居上。

但就连Kite的CEO也在7月12日表示：“今天我是诺华的啦啦队长，我们不是竞争对手！今天是CAR-T细胞疗法的大日子，将给肿瘤治疗带来变革。”

今年3月底，诺华的CAR-T疗法CTL019获得美国FDA颁发的优先审评资格；4月中旬，该疗法又获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。

在宣布结果之后，诺华方面表示，ELIANA作为首个全球性儿科CAR-T细胞疗法注册试验，研究工作已在美国、加拿大、欧盟、澳大利亚和日本的25家医学中心进行。接下来诺华将持续对药品的生产进行投资，CTL019商业化生产会利用之前在新泽西州制造厂的经验。

但由于CTL019属于研究性疗法，其安全性和疗效尚未确定，“因而无法保证CTL019有机会在全球范围内上市。”

“任何新技术总会有一定风险，CAR-T研发和商业化的最大差别和瓶颈在于生产和质量控制的一致性和稳定性。”斯丹赛CEO魏建中在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“另外，在医生和病人教育上，涉及病人的选择、术后副作用处理等都没有特别可循的常规，需要摸索，可能商业化会遇到问题。”

临床试验的质量控制相对要容易得多，“一旦上市后，铺开多个医院、机构，质量和流程控制及成功率都需要很大考验。”袁纪军认为，“另外定价、如何与医保对接也是大问题。”

对于中国市场来说也是一大利好，一些公司也已经跑在前面。

2016年4月，Juno与药明康德成立上海药明巨诺生物科技有限公司，合作开发CAR-T技术；2017年1月，复星医药投资8000万美元与Kite设立合资企业开拓癌症T细胞免疫疗法市场。其他诸如恒瑞医药、中源协和、三生制药等公司也多有布局。

“诺华的批准对国内细胞免疫治疗投资会有比较大的推动，希望国家监管机构也能看到。”魏建中表示，“中国做CAR-T的公司非常多，技术比较先进，是与国际接轨的好机会。”

从监管层面看，国内尚未放开CAR-T申请，“FDA的认可对企业来说是鼓励，对CFDA也是一种范例，提供了审批的流程、制度、监管方式。”袁纪军表示，“希望国内也能跟上。”

（编辑：陆宇，如有意见建议请联系：lushan@21jingji.com，luyu@21jingji.com）