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丁峰:危重肾脏病的细胞治疗

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丁峰:危重肾脏病的细胞治疗
  丁峰强调,慢性肾脏病的早期发现、诊断及治疗至关重要。身体周刊记者 张新燕 图

对于慢性病的认知,很多人的印象停留在糖尿病、高血压等常见病上,而对于慢性肾脏疾病则知之甚少,其实慢性肾脏病的发病率高达10%~12%,超过糖尿病10%的发病率,在国内外医疗界备受关注。慢性肾病发展到后期就是肾衰竭、尿毒症,因此早发现早干预尤为重要,应用血液净化或腹膜透析等肾脏替代疗法,有助于提高患者生活质量,延长生命。

身为上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏科主任的丁峰,早在美国留学期间就师从美国密西根大学“人工肾脏之父”休姆斯(Humes)教授,学习了最先进的细胞治疗重症肾衰竭的方法。他在国内率先提出了重症肾衰竭治疗的新方法——用血管内皮细胞来治疗重症肾功能衰竭。

为解决血液净化技术中局部枸橼酸抗凝治疗参数难以掌握的难题,丁峰在国家自然科学基金和上海市科委重点项目的资助下,提出“两阶段补钙数学模型”,将医护人员从繁琐的监测中解脱出来,也提高了危重肾脏病患者的抢救成功率。

沉默杀手

肾病分为急性和慢性两种。急性肾损伤是一个临床综合征,是由各种原因如感染、严重的心衰、药物(造影剂、抗生素、非甾体抗炎药等)或毒物、缺血、泌尿系统梗阻(结石、肿瘤、狭窄等)诱发。急性肾损伤来势汹汹,极其危险。患者可出现尿量减少、水肿、恶心呕吐等胃肠道反应、头晕、胸闷、气急、呼吸困难、心悸、低血压、嗜睡、昏迷等,严重威胁患者的生命安全,属于临床危重症,需积极救治。

“急性肾损伤的发生率很高,综合医院住院病人5%~10%都存在急性肾损伤,ICU的病人20%~30%都存在急性肾损伤。急性肾损伤的治疗水平反映了一个医院的水平。”丁峰解释说,“人体肾脏虽然体积不大,只占人体重量的二百分之一,但是全身血液的20%却要供给它,如果血压不好、休克,首先受到打击的就是肾脏,药物毒性反应最易造成的脏器损伤也是肾脏。一旦发生急性肾损伤,危害性很大,会大幅增加死亡率。汶川地震的死难者就是一个典型的例子,这些人被压在废墟下面的时间太久,已经导致急性肾损伤、肾衰竭,一旦抬出来,会因体内释放大量毒素而死。”

目前,对于急性肾损伤的治疗非常匮乏,没有特效药物,只能进行对症治疗。重症患者需立即接受肾脏替代疗法(血液净化、腹膜透析),一部分患者经治疗后可痊愈,也有部分患者可进展为慢性肾脏病,如果不及早诊断,失去治疗时机,疾病将发展为慢性肾衰竭甚至死亡。

慢性肾脏病虽然没有急性肾脏病那么凶险,但由于没什么明显症状,很多患者甚至到最后阶段才发现,因此慢性肾脏病也被称为“沉默杀手”。2007年初,国际肾脏病学会的公告指出,目前世界上有超过5亿的人口罹患不同形式的肾脏疾病;中国的慢性肾脏疾病累计人口有1亿左右,潜在的尿毒症人群约100万人,未来单单这一个病种每年的治疗费用就高达1000亿元人民币,更为严重的是尿毒症患者以每年8%~11%的速度在递增。

丁峰强调,慢性肾脏病的早期发现、诊断及治疗至关重要。慢性肾脏病体现为肾脏损伤(肾脏结构或功能异常) 3个月,伴随或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降,临床表现为肾脏病理学检查异常或肾脏损伤。尽早发现、干预及延缓慢性肾脏病的进展,应用血液净化或腹膜透析等肾脏替代疗法,对于提高患者生活质量、延长生命、降低死亡率有重要意义。

细胞治疗肾衰竭

从上世纪七八十年代,血液净化技术出现之后,终末期肾病的治疗取得了革命性的进展,接受肾脏替代治疗存活时间最长的患者达50年,现在通过血液透析存活一二十年都不稀奇。但是,机器毕竟是机器,只能部分替代人体功能,与正常人还是有差异。现在,国际医学界正向更全面的替代肾功能努力。这几年,随着对各种肾炎的细胞分子学认识的深入,肾病治疗迎来了重大突破——细胞治疗正朝着更全面的替代努力,提高患者的生活质量和生命。

2007年9月至2008年11月,丁峰在美国密西根大学休姆斯教授实验室进修血液净化和组织工程,学习血液净化、急性肾损伤的治疗方法。休姆斯教授被称为“人工肾脏之父”,他发明了细胞治疗肾衰竭的方法。丁峰在美国学习到了细胞治疗抢救急性肾损伤病人的方法。目前医学界还没有其他技术完全代替细胞治疗的功效。

何为细胞治疗?丁峰解释说,“细胞是亿万年进化的结果,目前还没有一种治疗方法能完全替代细胞的全部功能。很多疾病归根到底是由于组织、器官的细胞损伤造成的,因此,用活细胞来替代受损的细胞功能是顺理成章的事,如用肝细胞治疗肝功能衰竭,同样,急性肾衰竭是肾脏的肾小管上皮细胞、肾小球血管内皮细胞受损所致,那么采用相应的细胞构建生物反应器,既保留了细胞的治疗效果,又避免了体内细胞输注所引起的排异反应,由此开辟了一个全新的治疗领域——危重肾脏病的体外细胞治疗。”

另一个关键的问题是:急性肾衰竭究竟是哪种细胞受到了损害并需要给予替代?传统的观点是肾小管上皮细胞。在赴美之前,丁峰就已经在思考这个问题。他通过动物试验结合文献资料发现,除了肾小管上皮细胞外,血管内皮细胞也是受害者。留美学习最先进的细胞治疗技术之后,丁峰提出了重症肾衰竭治疗的新方法——用血管内皮细胞来治疗重症肾功能衰竭,动物试验取得了很好的效果,死亡率降低。

丁峰解释说,“原来国际上都是用体内细胞进行治疗,虽然有一定的效果,但这会出现安全伦理问题,如自带疾病传播、基因污染、排异等问题。我们用体外细胞进行治疗,也就是用生物反应器技术,把患者血液在体外循环时,培养的细胞进入生物反应器里,与血液隔着半透膜,细胞里有益的东西可以进入血液循环,避免了有害作用。其实,还有很多疾病也可以用这种方法治疗,如肝衰竭,也可以用肝细胞通过生物反应器来进行治疗。目前,美国还在尝试用好几种细胞进行治疗。”

改进血液透析技术

对于危重病人的血液净化技术体现了一个医院的治疗水平。病人的病情越重,血液净化技术越难。

血液净化技术的难点在哪里呢?丁峰说,血液净化技术中,患者的出血问题一直是个难点。尿毒症患者往往有出血倾向,而做血液净化的体外循环,需要用抗凝剂来保持血液的流动,然而抗凝会加重出血倾向,怎么办?就需要局部抗凝,其中国际上公认的最佳技术是局部枸橼酸抗凝法。正常血液中离子钙的水平维持在1.1-1.2mM/L,这样血液就保持正常的凝血特性。加入枸橼酸就会和钙螯合,这样离子钙水平就下降到0.2-0.3mM/L,这样血液就不会凝固。当血液回输入患者体内之前,给予补充钙,使离子钙恢复到正常水平,血液又恢复正常凝血特性。因此,采用枸橼酸抗凝使血液的不凝固特性仅仅保留在体外循环中,又不会造成患者体内出血危险,这就是“局部”抗凝法名称的来源。

然而,很长时间以来,局部枸橼酸抗凝技术都是曲高和寡,应者寥寥。丁峰说,“因为大手术后的病人肾功能衰竭,在血液净化时如果用抗凝剂,就会出血不止。而局部枸橼酸抗凝有一个很大的问题,就是输多少枸橼酸,补充多少钙,目前都没有现成的资料,只能凭经验,也就是在为患者做治疗时,医生往往一边测、一边调,一天要测几十次,这样一天下来的成本都是上千元。很多医生对这个技术都是又爱又恨。”

丁峰在使用局部枸橼酸抗凝时积累了丰富的经验。病人一次透析需要24小时,经常是在下班回家后又赶到医院,帮助值班医生调整治疗参数。尤其是做连续性肾脏替代疗法(简称CRRT)时,由于持续时间长,其抗凝的问题更难解决,最长时间持续72小时血液净化,要做十几次监测调整,繁琐的过程把所有护理人员都累趴下了。护理人员发现,每次中午调好的参数,过了5个小时以后就不行了。丁峰通过分析这些检测参数发现了一个共同的规律,每次患者在血液净化的前3-5小时都很稳定,这正好是枸橼酸在体内蓄积的过程,3-5小时后枸橼酸蓄积和代谢达到平衡,就需要及时变换治疗参数了。发现这一规律后,一切问题迎刃而解。现在做局部枸橼酸抗凝的CRRT分两个阶段,3-5小时后调整参数,克服了危重病人做血液净化抗凝的技术难题,这也成为九院肾内科的“独门秘籍”。

在上千次的试验数据基础之上,丁峰带领课题组建立了局部枸橼酸抗凝的数学模型,他把血液净化技术用数学方式定量分析,并与相关高校、企业合作开发了一个局部枸橼酸抗凝设备,可以自动调节抗凝剂的浓度。这一技术改进了复杂疑难的血液净化技术,将医生从繁琐的监测中解脱出来。这一项目也是国家自然科学基金项目,获得国家发明专利,在国际上属于首创。目前样机已经成型,接下来将寻找产业化的机会,以便造福更多患者。

从临床发现问题,再到实验室寻找规律,这就是转化医学的理念。丁峰说,“做创新首先要吃透原理,枸橼酸抗凝是个互动的过程,抗凝剂浓度和出血两个变量互相影响,原来是通过试错法,通过一次次测试结果来调节浓度,现在找到其中的数学规律,就能保持动态平衡,轻而易举地解决难题。”

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