黄荷凤：孕前诊断遗传病

黄荷凤

1957年出生，中国福利会国际和平妇幼保健院、上海交通大学附属国际和平妇幼保健院院长、教授，博士生导师，澳大利亚Adelaide大学客座教授。

作为上海交通大学附属国际和平妇幼保健院院长，黄荷凤非常看好助孕技术的发展，如果说产前诊断是在胎儿在母亲子宫里就诊断出疾病，提早进行干预的话，那么“第三代试管婴儿技术”胚胎着床前遗传病诊断（PGD）则将产前诊断推进到孕前诊断，将遗传病的预防提前到了胚胎阶段，避免非意愿性流产。

从36年前试管婴儿技术诞生开始，这项神奇的技术为无数不孕不育家庭带来了欢笑和希望，时至今日，第三代试管婴儿技术已经可以在一定意义上“定制婴儿”。然而，生育本应该是一个自然过程，经过人工改造，会不会发生意想不到的变化，会不会损害母亲和孩子的健康？

从事妇产科和生殖医学临床和基础研究30余年，黄荷凤教授在国内生殖医学领域享有盛誉，她的研究重点就是人类辅助生育技术（ART）安全性和生殖医学中遗传/表观遗传学机制。她在国内率先系统地进行了“辅助生殖安全性”的基础和临床系列研究，通过遗传病防控技术创新、助孕技术体系优化与临床推广应用，为控制出生缺陷作了积极的贡献。

如今任职上海交通大学附属国际和平妇幼保健院院长，黄荷凤非常看好助孕技术的发展，“近20年助孕技术的发展，大大提高了妇产科学整体进步，临床诊疗和实验室技术相结合已成为不孕症治疗和遗传病传代控制的现代治疗模式。整合生殖医学、生殖遗传学、分子生物学和显微操作而产生的着床前胚胎遗传学诊断技术，由于判定胚胎的健康与否发生在胚胎植入子宫内膜前，属于孕前诊断范畴。该技术能将遗传病的预防提前到胚胎阶段，因此在源头控制出生缺陷，避免非意愿性流产和伦理问题。”

黄荷凤非常享受“创造”生命的这一过程，她说，“人类的生殖是一门医学艺术，在探索生殖奥妙的过程中，乐趣无穷；从事这个专业，（看到）一个个健康宝宝的出生，一个个幸福的家庭，倍感欣慰。”

试管婴儿的发展

随着人们生育年龄的推迟以及生活方式的变化，不孕不育的夫妇越来越多。虽然上帝关闭了一扇门，但是同时打开了一扇窗，“试管婴儿”技术就是为不孕不育夫妇打开的一扇希望之窗。

世界上第一例试管婴儿1978年在英国诞生，被称为人类医学史上的奇迹，该技术创始者获得诺贝尔医学生理奖。首例试管婴儿采用了体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术，也就是我们通常所说的“第一代试管婴儿”，这项助孕技术主要针对输卵管阻塞等原因引起的不孕，帮助成千上万对不育夫妇获得了健康的孩子。

随着技术的进步，1992年比利时科学家发明了第二代试管婴儿——卵浆内单精子注射（ICSI），这项技术可以解决男性不育和常规IVF受精失败等问题，因此拓展了试管婴儿的适应证。第二代试管婴儿技术对重度少弱精以及需睾丸取精的男性不育症患者具有重要的意义。

黄荷凤解释说，“40%的不孕症是由于男性少精、弱精、畸精，一个卵子受精要有成千上亿个精子的活动作为基础，如果精子数量少、活力不足，或者有畸形，就会导致不孕。有了这项技术，医生运用显微穿刺的技术，从睾丸里穿刺挑出健康的精子，只需要一颗精子注射入卵母细胞胞浆内，就能受精。”

1990年，第三代试管婴儿技术——胚胎着床前遗传病诊断（PGD）问世，这一技术是在胚胎移植到子宫前对胚胎进行遗传学检查，然后将正常的胚胎植入子宫，实现优生优育。诸如HLA配型和乳腺癌基因筛查也被称为“定制婴儿”技术。

中国福利会国际和平妇幼保健院是国内较早开展辅助生殖技术的单位，2000年5月成立生殖医学科，2002年11月经批准开展体外授精、胚胎移植、卵胞浆内单精子显微注射技术，成为上海市首批荣获卫生部批准的辅助生殖医学中心。2001年2月，这里诞生第一例IVF试管婴儿，2001年4月诞生第一例ICSI试管婴儿，2001年12月诞生第一例冷冻胚胎移植试管婴儿。2009年率先在上海开展了胚胎的玻璃化冷冻技术，极大地提高了胚胎冻存复苏率。新鲜胚胎移植临床妊娠率达43%，冷冻胚胎移植临床妊娠率达45%，囊胚培养临床妊娠率达50%～55%。

2014年5月，国妇婴开始开展人类辅助生殖技术胚胎植入前诊断技术（PGD）项目。按照工作制度和监督机制，对每一对需要接受PGD的夫妇在术前都进行充分的遗传咨询，签署各项同意书。遵循守密原则，妥善保存各种医疗技术档案和法律文本。PGD后妊娠的病人，于16-20周实施羊水穿刺，确保诊断的准确性。

目前生殖医学中心队伍中多位骨干人员参与完成400余例染色体病和单基因遗传病的PGD，包括进行各种染色体数目和结构异常的PGD，以及单基因遗传病的PGD，如进行性肌营养不良、血友病、无丙种球蛋白血症、常染色体显性遗传性多囊肾病、嗜血细胞综合征、雄激素不敏感综合征等。PGD临床妊娠率达34.7%，健康新生儿出生临床符合率达100%，各类指标均居国际领先水平。

胚胎诊断出生缺陷

如果说产前诊断是在胎儿在母亲子宫时就诊断出疾病，提早进行干预的话，那么“第三代试管婴儿技术”胚胎着床前遗传病诊断（PGD）则将产前诊断推进到孕前诊断，将遗传病的预防提前到了胚胎阶段，在源头控制出生缺陷，这样也会避免非意愿性流产，避免相关的宗教伦理问题。

黄荷凤解释说，植入遗传学诊断（PGD）是在体外受精的胚胎中活检单个细胞，进行遗传学分析后，再选择正常胚胎移植回母体子宫，以避免异常胚胎妊娠的发生，是一种将遗传病的诊断时间提前到胚胎植入子宫内膜之前的一种新型的产前诊断技术。主要用于检查胚胎是否携带有染色体异常或遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的，精子卵子在体外结合形成受精卵，并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测，以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。

“这一技术非常复杂，这一技术的意义在于，使试管婴儿技术不仅治疗不孕症，而且可以针对有生育能力，但是会产出畸形儿、习惯性流产的患者。这一技术不仅在源头上控制出生缺陷，也为国家二胎政策提供了技术支持，从技术上控制出生缺陷儿的发生。”黄荷凤说。

目前植入前遗传诊断能诊断一些染色体异常如染色体易位和单基因缺陷引发的疾病，如血友病、地中海贫血症等疾病，即可通过此类诊断直接发现。“比如前不久发现一个家系，一个家庭中四个兄弟姐妹，姐姐和一个弟弟都患有乳腺癌，基因检测发现两人13号染色体一个与乳腺癌有关的基因BRCA2基因均发生突变，这样的患者，在其生育子代时，可以进行PGD，挑选不带有突变癌基因的胚胎进行移植，从而得到的子代，不带有乳腺癌易感性。”

对于那些反复流产或者生育过畸形儿的女性来说，这一技术如同上帝打开的另一扇窗。比如一些染色体结构异常（人体23对染色体在分裂发育中，只有一条发生断裂，平衡移位），这类人生育正常孩子的可能性是六分之一到十八分之一。有些人因此而习惯性流产，子宫内膜被刮得很薄，导致终生不育。

这些染色体结构异常的人，本人由于基因物质完整，表现正常，可当生育子代时，由于染色体分配不平衡，多数或者是习惯性流产，或者出生严重畸形儿，这对于家庭是个致命打击，对社会是个沉重的负担。而有了这一技术，这个母亲在生育前，可以进行临床咨询后进入PGD程序，有望生出健康的新生儿。

黄荷凤利用这一技术，成功阻断了430例染色体或基因异常向子代的传递，使这些家庭生出了正常的下一代，免除了子代发生遗传病的痛苦。她有关控制出生缺陷的生殖技术创建和体系优化的研究成果获国家科技进步二等奖。

曾有一名37岁的女性反复流产六次都未怀孕，经过染色体检查，原来是父亲的13、14号染色体断裂的罗伯逊易位，这对夫妇正常怀孕的几率只有六分之一。利用第三代试管婴儿技术，得到6个胚胎，其中有一个是染色体正常的，将这个正常胚胎植入母体子宫，最终孕育出一个健康的女孩。

还有一个孩子患有进行性肌营养不良，七八岁开始肌肉萎缩，这种孩子不超过20岁就会死掉。而他们家族携带这个致病基因。通过这项技术，筛选了一个不携带致病基因的胚胎植入母体，母亲生下了二胎，是一个健康宝宝。可以说，这一技术避免了遗传病，将家族的基因净化了。

在研究之外，黄荷凤还受卫生部委托编写了《辅助生殖技术诊疗指南》、《人类辅助生殖和精子库临床诊疗指南》和《临床技术操作规范》，并作为行业标准在全国执行，促进了中国人类辅助生育技术临床应用的规范化和标准化。

助孕宝宝是否安全

随着对助孕技术的深入研究，一个问题浮现在黄荷凤教授脑海：虽然从第一代试管婴儿到第三代试管婴儿，技术上更先进了，但是不可避免地会对胚胎产生“损伤”，这种“损伤”会不会对宝宝产生影响或者产生多大的影响？这些助孕技术无一例外地违反了自然规律，甚至把胚胎的细胞进行改造，那么这样违背自然的方法对小孩会产生什么影响？是否存在潜在危险？

黄荷凤在国内最早系统地进行“辅助生殖安全性”的基础和临床系列研究，国际首报ART子代存在新发基因突变，引起国际广泛关注。目前，国妇婴儿保科正对通过助孕技术出生的新生儿进行长期随访队列研究，将为未来助孕技术的发展指明方向。

这一问题又衍生出一个新的研究方向——胚胎源性成人疾病。黄荷凤拓展了人类疾病的胚胎起源性理论和发现胚胎着床新机制，作为国家重大研究计划“辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究”的首席科学家，她率先从配子/胚胎的阶段开始研究成人健康和疾病，尤其是揭示了糖尿病的隔代遗传机制，拓展了胎儿源性疾病的Barker学说。

黄荷凤说，胎儿源性成人疾病的理论已被公认，诸如糖尿病、高血压等成人疾病来源于胎儿期。事实上精子、卵子和胚胎的健康也决定着出生子代的健康与否，该理论被称为配子-胚胎源性成人疾病。黄荷凤受Springer杂志邀请撰写了《Gamete and Embryo-Fetal Original Adult Diseases（配子和胚胎的原始成人疾病）》，该书已在全球发行。

在国妇婴，黄荷凤将生殖医学与妇产科的产前诊断联系起来，建立从家系收集－孕前胚胎诊断－产前筛查/诊断－宫内胎儿诊断－子代随访的系统化遗传病防控体系。她说，“一旦妇产科发现出生畸形儿，生殖医学科立刻对患儿家系进行调查，通过基因突变筛查进行孕前诊断，为母亲定制一个健康宝宝。最后再由妇产科对新生儿进行筛查。从源头避免出生缺陷，提高人口质量，这也是一个创新型、研究型的大学医院应该做的事情。”

对于试管婴儿技术的前景，黄荷凤充满信心，她说，“试管婴儿技术推动了全球科技的发展，胚胎干细胞研究也是这个技术衍生的。干细胞可以分化成任何细胞，比如定向分化成肝细胞。国外科学家还用皮肤细胞逆转成胚胎干细胞，再生成胚胎，培育出了一个小老鼠。胚胎干细胞研究是一个充满前景的行业，但是在美国受医学伦理的限制，他们认为胚胎干细胞是人，不能拿来做试验。”