陈海泉：追踪“非吸烟者肺癌基因”

很长时间以来，在人们的印象中，肺癌应该是爱抽烟的男士“专利”，肿瘤医院副院长陈海泉却在门诊中发现，女性患肺癌人数竟比男性多一倍。

什么因素颠覆了人们的固有观念？陈海泉认为非吸烟女性患肺癌，大部分都因为基因突变。他带领团队，勾画出非吸烟肺癌患者的“上海基因图谱”，历经8年时间探索治疗新技术，取得了领先国际一流的治疗效果，并建立全国最全的肺癌、食管癌患者随访信息数据库。在上海，他的团队拥有年2800多例的胸部肿瘤年手术量，肺癌30天死亡率0.46%、食管癌30天死亡率1.12%，远低于国外3%~4%近3个百分点。

拿了近30年手术刀，陈海泉常说，“肺癌要想提高治疗效果，早期筛查是基石，规范诊治是关键，它就像一个人的两条腿，只有双腿 健全 ，才能走得更远，活得更长。”

肺部结节术前定位

人群中约有20%肺部存在直径小于1.0厘米的“小结节”。这些小结节不会全部变异发生肺癌，但国外已有大宗临床统计确认，小结节中的高度“可疑分子”中约20%~60%为恶性。因此，对“可疑者”实施手术切除，已在国际医学界达成共识。

陈海泉说，对高度可疑的小结节进行切除术的最大难点是，如何在“瘪”的肺叶上找到直径仅几毫米的微小病灶。在手术的短短时间内，如果仅凭医师肉眼“探查”，既耗时，又容易遗漏病灶。

为此，陈海泉设想，能否在术前影像的引导下，给鼓着的肺叶小结节做上标记，为医生做好“探路者”的角色？于是，一个名为“CT引导下的术前钢丝定位术”浮出水面。

陈海泉将术前的定位过程比喻成打高尔夫球。“人体的肺叶犹如开阔的高尔夫球场，而肺里的小结节仿佛一个小小的高尔夫球，要想在手术中第一时间、快速且准确地找到它、摘除它就需要明确的标注和指引，术前所做的定位针就像高尔夫球洞旁的小旗子，起到了引导和准确定位的作用。”

在患者进入手术室前，医生会在CT引导下找到病灶的位置，根据“垂直最近”原则，穿入定位系统套针，随即放入带钩钢丝并回收套针，获取CT重建三维图像，继而再将患者推入手术室，在胸腔镜的引导下切除病灶获得病理诊断。

这项新技术开展6年来，已经完成患者1000余例，定位成功率近100%，未发生一例因定位不清导致开胸手术的患者。

非吸烟者致癌基因

近些年在临床中，陈海泉一直仔细观察肺癌患者的性别差别，他发现，门诊中男女患者的就诊人数之比大约达到1:2。而日前上海市疾病预防控制中心发布的癌情数据也证实了这一点，肺癌位居男性十大高发肿瘤的首位，占据女性十大高发肿瘤的第二位。

如果说，男性肺癌高发是和吸烟有关，那逐渐高发的女性患者以及不吸烟的男性，他们的致癌基因又是什么？此前，国内外缺乏对女性以及不吸烟男性肺癌致病基因的系统化研究。

就中国而言，肺腺癌高发，其中非吸烟患者不在少数，尤以女性占绝大多数。因此，来源于非吸烟人群的肺腺癌已经成了一种新型的疾病。陈海泉指出，非吸烟女性患肺癌，大部分都因为基因突变。

这一结论出自他与中国科学院生化与细胞所研究院季红斌所做的实验——在建立高质量的肺癌样本库的基础上，分析了非吸烟肺腺患者来源的肿瘤样本中关键致癌基因的突变。

研究结果表明，在52例非吸烟肺腺患者来源的肿瘤样本中，90%存在着致癌基因突变或融合。其中41例有EGFR激酶域突变，2例有HER2 激酶域突变，3例有EML4-ALK基因融合，1例有KRAS基因的突变。也正是基于此项发现，陈海泉对于非吸烟患者的治疗抱有信心，他认为目前临床上已有一些小分子药物可以有效抑制突变的EGFR、HER2和ALK的活性，因此绝大多数非吸烟的肺腺癌患者有可能从这些药物中获益。这一研究成果2010年发表在国际知名学术期刊《临床肿瘤学杂志》上。

在进一步的研究中，科研团队在前期工作基础上进行了更大规模和更为深入的分析：在202例非吸烟肺腺癌患者来源的肿瘤样本中，对EGFR、KRAS、 HER2、 ALK突变以及最近发现的ROS1基因融合进行了检测以及临床相关性分析。研究结果表明，大约89%患者的肿瘤样本中有且只有以上五种突变中的一种。

这项研究在更大样本的基础上进一步建立并完善了非吸烟肺腺癌人群中关键的致癌基因突变谱，这是世界范围内较为全面和前沿的非吸烟患者致病基因的研究图谱。

那么究竟是什么导致了这种“突变”，是近年来围绕着人们的PM2.5，还是厨房里总飘出的油烟？陈海泉坦言，具体原因现在并不明朗，而这个原因也正是全世界在找寻的。

PM2.5和油烟致癌？

有关PM2.5，陈海泉无奈表示，对于大气污染还没有像吸烟那样深入的研究，“上海的PM2.5和宁波的不一样，和北京的也不一样。”

都叫PM2.5，有什么不一样？“直径1厘米的球是什么东西？”陈海泉突然发问。小石子，小铁球，还是小泡泡？这些都可以是答案，PM2.5也一样，因为看不见、摸不着，人们很难想象它的样子，它可以是个小球，也有无数种可能。

PM2.5的可怕在于，它太小了，小到能被人体吸收，这就成了麻烦。有害的物质进入身体之后，可能对人体造成局部损害，还会造成全身性的损害。因此，去年10月份，世界卫生组织就将可吸入颗粒列为致癌因素之一。

“是之一。并不一定说，PM2.5就直接导致了肺癌。”陈海泉说，美国曾做过研究，以PM2.5浓度高的地方和肺癌发病率做对比，并没有发现浓度高的地方，发病率就一定高。

除了PM2.5，网络上还盛传，厨房油烟也是造成女性肺癌的祸首。真的是这样吗？“我不认可这个说法。”陈海泉斩钉截铁地回答。

他指出，现代社会，厨房条件都很好，油烟已经不多。而在他父母那辈，就算是上海，也是用公用厨房，一到做饭时间，只见油烟不见人。农村地方都用灶台，更是呛得不得了，也不见肺癌发病率高。“油烟可能会有一些有害物质，但绝对不是致癌的主要原因。”

研发基因检测法

与肺癌的斗争是一场持久战，患者指望以一场手术来终结并不容易。一方面，众多肺癌患者初诊时已经是中晚期病症；另一方面，特殊的体内“坏基因”也是导致肿瘤发生的“罪魁祸首”。

肺癌的个体化治疗向来是肺癌治疗环节中的临床难题，除了已知的EGFR和ALK基因突变是临床靶向治疗的靶点，还有哪些未知的靶点呢？

前些年，陈海泉与中国科学院上海生化细胞所季红斌教授携手合作，奔着“发现更多肺癌靶向治疗中的靶点”的目标，开展了肺癌的基础性研究工作。在对术后1000例病理证实为非小细胞肺癌患者研究中，科研团队通过分子生物学技术，发现有一种名为RET的融合基因存在非小细胞肺癌患者体内，约有1.4%的肺腺癌患者存在这种基因突变的情况。再经过详细的论证后，科研团队确认，RET融合基因与其他已知的非小细胞肺癌分子亚型相互独立、不相重叠，因此可定义为一项全新的分子亚型，并有助于更好地指导临床的个体化治疗。这一研究成果发表在2012年的国际知名学术期刊《临床肿瘤学杂志》上。

针对此项分子亚型的重大发现，他们团队研发出了一种高效、准确的RET融合基因检测方法，即“基于表达不平衡的RET融合基因检测”。与金标准“FISH”检查相比，新技术不仅价格低，时间也快，可在90分钟内实现对48例样本的检测。要知道，FISH检测需要7-14天，费用高达每例1500美元。

“在肺癌治疗中，我们不仅要将其分类、分期，更要从基因角度出发，发现那些致癌性的 坏基因 ，我们只有将分类分型更加细化和精确化，肺癌的治疗效果才会不断提高和进步，这是我们常说的 创新驱动 。”陈海泉说，在探索分子分型的同时，科研工作也致力创造出一些新的基因检测方法，让“中国牌”检测成功率效果和国际水平相当，费用却远低于欧美发达国家。

刊发于2012年世界权威肿瘤学杂志《Clinical CancerResearch》，并被Cancer Research誉为“突破性”进展的“ALK融合基因检测”新技术，便是陈海泉和其团队研发出的首个具有中国自主知识产权的研究成果。

改良食道癌术式

陈海泉说：“做一个医生，就要善于观察，善于发现。”在他看来，临床上的每一个瞬间，都可能发现新的问题。带着这样一种拼劲，陈海泉发现，被奉为食管癌经典手术样式——食管癌切除经食管床颈部吻合术并非是手术路径最短的。得出这一结论，依靠的是2007年的一个食管癌患者随访数据库，2700例样本量，至今已走过7个年头。

经过对连续7年大样本病例统计分层分析后，他应邀在美国心胸外科学会2013年聚焦大会上介绍了肿瘤医院通过改良传统食道癌手术进入方式，从而有效降低并发症发生的新型手术方式。报告获得了国际同行的关注。

以胸骨后为途径的新型食道癌手术方式，为术后病人的辅助放疗、化疗创造了有利的条件。目前，医院累计完成500余例以胸骨后入的食道癌手术，和既往的手术方式相比，患者发生各类并发症的几率远远低于前者。

同时，在被中国人视为食管癌手术最安全的“左胸”模式下，陈海泉科研团队将“左胸”进路和“右胸”进路的两类患者做了前瞻性临床对照研究后发现，“右胸”进路的手术模式较“左胸”进路的并发症发生率并未有显著的提高。“更重要的是， 右胸 进路更利于对全纵膈淋巴结的清扫，为减少日后转移复发风险具有重要的意义。”陈海泉说。

这项成果也在新近召开的第94届美国胸心外科年会普胸组手术临床研究海报中获得第一名。陈海泉所在科室的李斌医师也成为中国首位获得此项殊荣的胸外科医师。

李斌并非第一个“出师”的学生，在陈海泉的学生里，已有多人开始独立承担国家级的课题。

在陈海泉看来，做一个好的外科医生，只需要管好自己，不断提高自己的手术技能就成，但对于他而言，身兼外科医生、学科带头人、医院副院长的多重身份，他最关心的是“梯队建设”。

工作中，他常和自己的医师团队、研究生进行“头脑风暴”，思维火花碰撞出科研灵感。每月一次的病例讨论总结会也成了科室管理中的一个亮点，将过往的手术得失、成败进行系统地分析总结，是一种“理论到实践，实践到总结”的良性互动机制，来自胸外科的孙艺华副主任医师很是感慨地说：“例行的总结会，也是自己不断反省工作得失、不断提高手术技能的有效途径。”

看着弟子的飞速进步，陈海泉很欣慰，他说，带好团队比自我完善更重要，一个好的团队才能保证学科薪火相传，不断发展。