沈南：解密红斑狼疮

曾几何时，系统性红斑狼疮由于死亡率高，被称为“血癌”。通过几代医学家的努力，系统性红斑狼疮已成为一种可治可控的疾病，超过90%的红斑狼疮病人经过有效治疗后能像正常人一样生活工作。轻中症女性患者控制疾病后，也可以实现生育的愿望。

人们不必再谈“狼”色变。 但是，系统性红斑狼疮的发病机制究竟是什么？关键的致病基因是什么？一直以来，仍然是一个未解之谜。上海交通大学附属仁济医院风湿病学研究所所长、国家973首席科学家沈南，就致力于对红斑狼疮的发病机制的研究，力图寻找决定系统性红斑狼疮发生发展的关键遗传和表观遗传因子，探寻调控病人免疫功能紊乱的关键分子，再由此找到用于疾病诊断和预后判断生物标志物及干预治疗靶标。

今年5月24日，由沈南领衔的国家重点基础研究发展计划（973计划）“系统性红斑狼疮的发病机理解析和诊治新策略研究”启动会在上海举行，这一计划有望破解红斑狼疮复杂的发病机制进而为该病的诊治提供新手段。沈南坦言，“一个医生一辈子能看的病人数量有限，但发现一个疾病的根本机理并解决它，那么造福病人的数量就无法估算。”

像狼一样凶险的病

自身免疫性疾病是一种致死致残的常见慢性疾病，虽然如此凶险却很容易被忽略，而系统性红斑狼疮（SLE）作为自身免疫病的原型在中国患病率为1 ，是西方白种人群的8-10倍，中国是名副其实的“狼疮王国”。

自身免疫性疾病，就是免疫系统攻击自身组织所引起的炎症性损伤疾病。而红斑狼疮作为自身免疫性疾病的一种，多见于15-40岁的女性。“狼疮”（英文lupus）一词来源于拉丁语系，因红斑狼疮患者的面部皮疹仿佛被狼咬伤一样可怕而得名。

红斑狼疮起病隐秘或急骤，发作比较凶险，而且极易复发，迁延不愈，出没无常，就跟狼一样狡猾凶险。而且，有些“红斑狼疮”不仅仅有皮肤损害，而且还有脑、心、肺、关节、肾、血液、肌肉等全身性病变。

在临床上，常将红斑狼疮分为两种类型：病变仅限于皮肤者称为“盘状红斑狼疮”；有内脏多器官、多系统受累的则称为“系统性红斑狼疮”（SLE）。持久不愈的盘状红斑狼疮有可能发展为系统性红斑狼疮。而系统性红斑狼疮病人，可以出现盘状狼疮样的皮疹，也可以没有皮肤损害。所以在确诊为盘状红斑狼疮之前，有必要做血常规、尿常规、肾功能等检查，以排除伴有内脏损害的系统性红斑狼疮。在所有的红斑狼疮中，系统性红斑狼疮的致死率是最高的。

沈南教授说，上世纪70年代，我国狼疮患者的生存状况可以用“凄惨”来形容。当时医疗水平低下，系统性红斑狼疮一度被视为绝症，甚至被误称为“血癌”。由于早期诊断水平较低，大多数患者被确诊时已累及全身多个器官，红斑狼疮像瘟神般夺去无数人的青春与生命。由于疾病名称与“狼”有关，患者还常因“名”遭歧视。

仁济医院1979年创建的风湿病学科是国内最早建立、最早研究系统性红斑狼疮的风湿病学科之一。1964年陈顺乐教授等学者开始自身免疫和自身免疫性疾病的相关研究，1979年仁济医院正式成立风湿病学科，并选定系统性红斑狼疮（SLE）作为主攻方向。1984年应用国际先进免疫学检测方法首先在上海开展大规模红斑狼疮流行病学调查（样本量总共为33668人）。统计结果，中国红斑狼疮患病率为70/10万人，近90%患者为女性（发病率1/1000）。目前，风湿病科每年门诊量达5万人，建立了SLE随访数据库3500例，是国内规模最大的数据库。

经几十年不懈努力，目前超过90%的红斑狼疮病人在服用少量药物的情况下能正常生活，相对于建科初期的高死亡率以及仅为25%的5年生存率，它已成为一种可治可控的疾病，即使已损害到肾脏甚至大脑等器官的重症患者也有70%至80%能控制病情，通过长期服药、维持治疗以避免复发。

仁济医院对长期跟踪近20年的患者所进行的随访显示，其中10年生存率达84%，18年生存率达70%，已达国际先进水平。更令人欣慰的是，只要病情得到很好的控制，红斑狼疮患者也能怀孕生子，现在已有500多位患者实现了当妈妈的梦想。

虽然患者的生存率提高了，但是，有关红斑狼疮的发病机制，却仍然是个谜。沈南说，目前临床的难题之一是，红斑狼疮在临床表现高度异质性，同一种病可能呈现出来的症状有天壤之别，缺乏有效的生物标志物指导临床治疗。

他用三个形象的比喻来形容这种病的不同表现，“有的狼疮只是单纯皮疹，像蝴蝶一样，并不严重。向前发展为内脏轻度受累，如同狗一样温顺，而继续发展则可造成身体重要脏器受损，如同狼一样凶险。问题是，现在的诊断指标只能诊断是不是红斑狼疮，不能判断其预后怎样。之后是否会从蝴蝶变成狗、变成狼，仍然没有明确的实验室检测方法。”

第二个临床难题是，目前仍然缺乏特异性的免疫干预治疗手段，也就是缺乏靶向治疗。目前的治疗主要是激素治疗和细胞毒药物，对免疫系统进行狂轰滥炸，虽然有效果，但是把正常的免疫细胞也破坏了，治疗的副作用很大。

沈南说，“二三十年前，红斑狼疮死亡的主要原因是疾病本身造成的肾功能衰竭，而现在随着医学的进步，5年生存率提高了，但是病人死亡的首位原因不再是疾病本身，而是药物的副作用所致的继发感染，所以必须要建立特异性的靶向治疗改变药物的策略，才能进一步提高病人长期生存率和生活质量。”

寻找发病机制

如何找到靶向治疗药物？首先要明确红斑狼疮的发病机制，才能针对病因对症下药。

沈南说，多年来，红斑狼疮病因未明，可能因素包括遗传、性激素、药物、感染等，这些因素导致免疫调节紊乱，进而造成组织炎症损伤。其中，遗传因素起重要作用，研究致病的遗传机理有助于更好地理解发病机制，为患者的诊断、预防、特异性治疗药物的分子设计和安全有效用药提供理论依据。

“目前国际上研究焦点是要找到导致狼疮发病的关键易感基因，并明确其生物学功能。现在的诊断方法只能判断是不是红斑狼疮，而不能判断该病的预后。而且每个人的发病机制不同，一定要找到这个差异是什么，才能进行个体化的治疗。”

自2003年开始围绕这些临床问题，沈南带领研究小组全力主攻系统性红斑狼疮的发病机理和特异性干预治疗研究，在狼疮关键致病通路——干扰素通路研究领域形成鲜明特色和国际学术影响力： 他与美国UCLA大学合作在中国人群中鉴定发现多个重要的狼疮易感基因。研究结果受到国际狼疮遗传学研究权威的高度评价。受邀参加国际狼疮遗传研究协作组SLEGEN，是该组织亚太区唯一成员。

沈南率先发现Ⅰ型干扰素通路异常激活是狼疮患者的主要分子表型，在此基础上建立用于评价红斑狼疮临床亚群分类及疗效评价的新的生物标记物分析系统，并系统性阐述Ⅰ型干扰素通路过度活化对狼疮免疫病理损伤的细胞及分子机制。

他揭示了红斑狼疮Ⅰ型干扰素通路异常激活的遗传机制，首次阐明miRNA在狼疮关键致病通路中的重要调节作用，有关研究成果已申请到多项国内、国际专利，被国际同行认为是狼疮发病机制方面近年来的重要突破之一。

沈南本人多次受邀在国际性重要风湿病学及临床免疫学会议作大会发言，被美国风湿病学年会特邀作专题会议主席，组织并主持了“miRNA与自身免疫”专题讨论会，并受邀担任国际上最具权威性的系统性红斑狼疮教科书《DUBOIS 'Lupus Erythematosus and Related Syndromes（8 edition）》最新版副主编。

这次由沈南领衔的973计划，为期5年，召集一个豪华的研究团队，由来自10多家单位，集合风湿病学、免疫学、遗传学、分子生物学等多学科领域骨干22人组成。项目拟以狼疮发病过程核心环节为重点，探讨SLE发病的遗传与表观遗传调节机制、免疫及炎症调控机制，阐明其中细胞及分子机理；尤其是拟建立疾病分子分型、疾病活动程度的特异性的生物标志物系统和在疾病造成不可逆的组织损伤前的预警指标，建立特异性的药物疗效评价系统；建立特异性针对重要脏器受累的新的有效治疗方案；明确狼疮疾病重要脏器受累的分子机制，筛选新的药物靶点，为SLE早期诊断、免疫干预特异性靶点和个性化诊疗奠定基础。这一项目的完成将在狼疮疾病发病机制和分子诊断及干预方面取得具有自主知识产权的国际创新成果。

未来的靶药研究

如今的沈南研究成绩斐然，回想学医之初，他对于临床医学的概念仅仅停留在经验科学的范畴，而颠覆他这一想法的就是他的老师陈顺乐教授。

作为中国风湿病学主要奠基人之一，陈顺乐将沈南视为自己的得意门生，老先生提到他就感叹：“很少见过那么勤奋、那么认真的人，一进实验室，他就不肯出来了。”

在上海第二医科大学读书时，沈南遇见了陈顺乐，就此确立了一生的研究方向。沈南回忆，“第一次听陈教授上课的情景，我到现在还记得。当时，他给我们讲授内科学中有关临床免疫及风湿病学的内容，深入浅出，生动形象，有一种少见的独特视角，引导我们从基础研究，也就是疾病机理的角度，理解疾病的临床表现、诊断和治疗。”

这一堂课让年纪轻轻的沈南对内科学有了全新的认识，一下子激起了他对临床免疫及风湿病学的兴趣。随后这兴趣便一发不可收拾，沈南在课余时间阅读大量资料，本科毕业前夕，决定报考本校的临床免疫学专业硕士，一鼓作气通过初试、复试，终于进入了陈顺乐的研究室。

如愿以偿成为陈顺乐的学生后，沈南有了第一个挑战——混合性结缔组织病的诊断研究。这是一种在当时临床上缺乏统一认识、诊断较为混乱的风湿性疾病。通过一系列研究，师生二人发现该病最佳诊断标准、血清抗体识别表位特征、与疾病关联的遗传标志。沈南从中熟悉了多种风湿病临床诊断及处理方法，掌握了重要的实验研究基本技能，更对老师以基础结合临床的研究策略有了深刻的体会。

研究生毕业前夕，沈南又面临更艰巨的挑战——建立分子克隆技术平台，以研究相关的自身抗原系统。那时，让一个没有良好技术支撑的临床研究室开展如此前沿课题，大家都没信心。作为项目启动者之一，沈南夜以继日工作数月，却没取得明显进展。“我们屡战屡败，成功希望渺茫。可每当灰心时，总会见到陈教授气定神闲地来到实验桌前鼓励我们，坚信我们一定会成功。”

皇天不负有心人，经过孜孜不倦地探索新技术方案，他们最终取得可喜成果，在国内首先克隆表达一系列风湿性诊断相关的重组抗原，并发现某些疾病所识别的特异性抗原表位，在国内风湿病学领域引起极大反响。自此，该科的实验研究由经典免疫血清过渡到分子生物学领域，为学科跨越发展奠定了基础。

1997年，沈南第三次接受考验——老师陈顺乐提出的又一个新课题。这个研究课题从分子遗传学角度探索红斑狼疮的发病机理及潜在药物靶点。

他们成立攻关小组，率先开始大规模收集狼疮家系，形成全国范围遗传资源收集和资源库。1998年，沈南作为访问学者，在美国加州大学洛杉矶分校风湿病学中心学习进修，从国际著名狼疮研究权威Bevra Hahn教授和Betty Tsao教授那里学到了当时狼疮遗传学研究的最新技术、策略和方法。回国后，他开始突飞猛进，建立并完善疾病基因组分析技术平台，在中国人群中发现并鉴定数个重要的疾病易感基因位点及基因表达谱特征。

在沈南看来，对于狼疮基础研究，中国在发病机制方面已经与国际同步，发现了很多基因和关键调控因子，但是基础研究成果如何向临床转化，变成药物和检测指标？这是个巨大的挑战。

“未来治疗自身免疫病的发展趋势将是生物靶向治疗，也就是对疾病特异性通路进行特异性干预。在这方面，国外药厂研发靶向药物，已经取得了显著效果，中国在这方面仍然有很大差距，生物制药产业发展水平很低，新药研发能力差。对研究者来说，如何加速基础研究向临床的转化，是我们面临的巨大挑战和使命。”