寻获乳腺癌化疗耐药“元凶”

既然已经发现持有TEKT4突变的患者无法从紫杉醇的化疗中获益，那么我们应该倡导这些患者在接受新辅助化疗之前，先进行病理基因检测，筛选出那些真正对紫杉醇敏感的患者。治疗之前，患者可以通过穿刺等方法取到病灶组织，通过病理科的基因测序，便能在较短的时间里检测出TEKT4基因突变的情况。关于基因检测，技术层面并没有什么障碍，而且成本在一百元以内。

对于受体阳性的乳腺癌患者目前主张大多数病人需要化疗联合内分泌治疗。然而以往在两种治疗的使用时间上争议较大，近年来一项大规模的临床试验结果表明，内分泌治疗应当在化疗和放疗结束后即开始，一方面可以提高乳腺癌病人的生存期，另一方面可以增加化疗效果。

“内分泌治疗的时间具体是多长，一年？五年？还是终身治疗？”这是门诊患者经常问及的一个问题。柳光宇副教授介绍，由于术后一年至三年都是乳腺癌复发、转移的高峰期，因此，临床上推荐内分泌治疗至少应坚持五年，部分被证实淋巴结阳性的高危人群可能需要坚持更长的时间。

据了解，内分泌治疗的药物品种繁多。主要有以三苯氧胺为代表的抗雌激素制剂、以弗隆为代表的芳香化酶抑制剂、以诺雷得为代表的卵巢抑制剂。三大类药物如何使用经常让患者和家属“丈二和尚摸不着头脑”。柳光宇副教授介绍，抗雌激素制剂和芳香化酶制剂同为口服型的内分泌治疗药物，一般都需要坚持至少五年，两者在临床上应该序贯应用，时限在五年以上。卵巢抑制剂则比较适用于绝经前的妇女。因为绝经前的妇女雌激素相对比较高，选用这种制剂，可以降低体内雌激素水平，起到抑制肿瘤生长，降低复发风险的作用。特别是对于淋巴结有转移、肿瘤分化比较差，或者年纪小于40岁的乳腺癌患者效果比较好。

乳腺癌内分泌治疗副作用：

不同的内分泌治疗方法会有不同的副作用，但通常来讲，内分泌治疗的副作用比化疗和放疗要少得多，也轻得多。

乳腺癌内分泌治疗可以封闭雌激素，因此它会造成类似于绝经期的一些症状，例如：潮热、月经周期改变、阴道干燥等。另外，内分泌治疗还可以影响骨质的钙代谢，肝脏的脂肪代谢等。

三苯氧胺可能会造成： 1.潮热；2.阴道干燥；3.月经周期改变；4.恶心；5.白内障；6. 子宫内膜增厚并子宫内膜癌的发生率升高；7.血栓。

芳香化酶抑制剂可能造成： 1.潮热；2.恶心；3.便秘；4.腹泻；5.胃痛；6.头痛；7.背痛；8.肌肉和关节痛。

内分泌治疗

身体周刊记者 许珈

乳腺癌患者在接受紫杉醇化疗过程中出现耐药问题的“元凶”被发现，这将能有效甄别出真正能够从紫杉醇化疗中获益的患者，并为今后实施个体化化疗提供了有效的线索。该研究成果由上海复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授领衔的科研团队，历时3年攻关发现，刊登在国际权威杂志《自然·通讯》上。

化疗遭遇“耐药”

近日，由上海市疾控中心发布的一组“上海癌情”数据中，乳腺癌已成为女性恶性肿瘤发病率首位的高发肿瘤。上海、北京、广州等一线城市的乳腺癌发病率接近欧美发达国家。欧美一些流行病学调查则显示，女性的一生中有八分之一的概率会得乳腺癌。也就是说8个女性里就有1个可能患乳腺癌。而在可预期的未来，乳腺癌的发病率并不会降低，反而会呈上升状态。但是，综合治疗的不规范、个体化治疗覆盖面小依然是当下中国相比欧美发达国家在乳腺癌治疗中存在的主要差距。

在肿瘤治疗中，某些早期乳腺癌患者只需通过根治性手术便能获得治愈可能，无需后续的放疗或者化疗。据统计，这些患者往往只占了所有乳腺癌患者的两成左右。这也就意味着，超过70%的患者需要接受术前化疗、术后化疗或者术后放疗，以达到降低复发风险、缩小病灶等目的。

“乳腺癌治疗效果的提高，都是根据化疗药物提高和靶向药物的产生而提高的。”邵志敏解释，在过去没有化疗药物的时候，乳腺癌5年生存率大概只有50%。CMF（氟脲嘧啶）出来之后，提高了5%~8%。蒽环类出现之后，又提高了5%~8%，紫杉醇类出来后再提高5%~8%。如今，蒽环类和紫杉类药物是乳腺癌辅助化疗中几乎每个人都需要用到的。“相比蒽环类的化疗药物，紫杉醇有其特色疗效的同时，最大的弊端就是 耐药性 。”

据国内外文献报道，紫杉类药物一线治疗的有效率仅为50%，二线、三线治疗的有效率更是低至20%~30%；半数患者忍受了紫杉醇化疗的毒副反应却不能从中获益，导致不少患者“闻化疗色变”。

邵志敏表示，较之传统的“一刀切”化疗模式，临床中迫切地需要了解哪些患者会在紫杉醇药物的化疗中获益，哪些会出现“耐药”性，只有解决了这个问题，我们才能谈乳腺癌化疗的个体化治疗。

耐药“元凶”被发现

自上世纪末紫杉醇类的化疗药物应用于乳腺癌临床起，其耐药性的问题也渐渐地显现出来。到底是什么在“作怪”，导致一部分患者对此药物不敏感，甚至疗效甚微呢？

为了破解谜团，邵志敏教授领衔的科研团队，历时三年半的时间，运用深度基因测序技术，通过比较新辅助化疗前后乳腺癌患者癌组织中的基因突变情况，找到了耐药的“元凶”。

研究团队首先选取了两位接受新辅助化疗的乳腺癌患者癌组织作为样本，运用分子生物遗传学原理，提取她们病灶组织中的DNA，经过一段时间紫杉醇类药物的术前化疗后，再提取部分残留在患者体内病灶组织的DNA样本，并就化疗前后两份生物学样本进行对比，进而发现其中一个名为TEKT4的基因的突变呈现“富集”状态，并伴随着“耐药”性症状的出现。

然后，研究团队继续选取了84例不同类型、不同分期、不同年龄，需接受紫杉醇新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象，在比较化疗前后的基因变化情况后，依旧发现约有10%的患者在经过化疗之后，出现了TEKT4基因突变富集的情况，并产生了“耐药性”的问题。从而，研究团队根据大样本的数据比对和分析后揭示，紫杉醇化疗过程中导致耐药问题的“元凶”就是这个TEKT4的基因突变。

邵志敏教授建议，如果一个患者在接受紫杉醇化疗前TEKT4基因已经出现突变情况，这就提示这批患者假使继续使用紫杉醇类的化疗药物进行治疗，其治疗过程很有可能会出现“耐药”问题，也很难从中获益。我们应该放弃此类药物的化疗方案，改用蒽环类药物，或者寻求其他治疗方案。

个体化方案

肿瘤治疗中，基因的突变与否往往是能否实施靶向治疗的关键。在此项研究中，TEKT4基因却不是靶向治疗中的一个“靶点”，而是一个影响化疗进程的“捣乱分子”。

如今，研究团队在发现化疗“耐药”的机制和原因之后，正在进一步攻关，以期望能够获取管住这些“元凶”，或者将其耐药副作用降至最小的方法和药物。

同时，邵志敏教授指出，既然已经发现持有TEKT4突变的患者无法从紫杉醇的化疗中获益，那么我们应该倡导这些患者在接受新辅助化疗之前，先进行病理基因检测，筛选出那些真正对紫杉醇敏感的患者。治疗之前，患者可以通过穿刺等方法取到病灶组织，通过病理科的基因测序，便能在较短的时间里检测出TEKT4基因突变的情况。

对于未来的应用前景，邵志敏认为这种检测技术在技术层面并没有什么障碍，而且简便廉价，成本在100元以内，目前大中医院均有条件开展。如果每个新辅助化疗患者都能在化疗前进行基因检测，那么我们也能够从中筛选出最大程度获益的患者，同时也避免了一部分患者的过度治疗，提高紫杉醇类化疗方案的有效率。

诚然，如果患者对紫杉醇类药物不敏感，那么这些患者的预后相比对紫杉醇敏感的患者会差一些，但并非无计可施，改用其他药物化疗也会有所帮助。除了化疗以外，目前针对激素受体阳性的乳腺癌，可以行内分泌治疗。针对人表皮因子生长受体2（HER2）阳性的乳腺癌，则可以行靶向治疗。

由于乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控。其中，雌激素在大部分乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，而内分泌治疗则是通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素的作用，达到抑制肿瘤细胞的生长。临床是通过检测患者乳腺癌细胞的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，如两者皆阳性或任一为阳性，目前认为，不论年龄、月经状况，术后都应该接受内分泌治疗，如两者皆阴性，则术后应以化疗为主，不推荐辅助内分泌治疗。