陈生弟：帕金森病基因解码

“头抖手抖走不稳”，这是帕金森病人的标志性症状。这种老年常见病本身不致命，但患者没法像正常人那样生活。令人遗憾的是，由于帕金森病的发病机制一直未明，缺乏理想的预警、诊断及有效的治疗手段。

58岁的陈生弟所从事的研究正是为了破解帕金森病，他率领的上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队，潜心十多年终于发现了若干帕金森病发病的新机制和早期预警及诊断的新标志，找到了治疗新靶点和新方法，其治疗指南已在全国推广应用。

这项研究获得2012年度上海市科技进步奖一等奖，前不久刚刚领奖的陈生弟说：“我有一个梦想，要呼吁全国乃至全球的神经科医师联合起来共同抗击帕金森病这个顽疾……过去对帕金森病的正确诊断率不高，通过多个生物标志物的研究，可以明显地提高正确诊断率；关注帕金森病的非运动症状可以有助于早期识别帕金森病。”

破解遗传密码

帕金森病，又名震颤麻痹，俗称“抖抖病”，是一种常见于65岁以上人群的神经系统退行性疾病。在人们的印象中，最著名的帕金森病人莫过于拳王阿里，过去认为，欧美人患上帕金森病几率更大，其实不然。

10多年前北京协和医院的调查显示，中国65岁以上人群帕金森病患病率为1.7%，年龄越大患病率越高。照此估算，中国有近200万帕金森病人，中国每年预计新增约10万帕金森病人。这一调查结果与欧美患病率基本一致。而且随着人口老龄化，中国帕金森病的患病率呈上升趋势。

帕金森病的病人会产生静止性震颤、肌强直、动作迟缓及姿势平衡障碍等运动症状。这种病一般不影响寿命，但如果没能及时治疗，很容易导致身体机能下降，甚至生活不能自理，最后出现肺炎、泌尿系统感染等并发症。而早期治疗可以积极延缓病情的发展，使病人在数年至十余年中保持生活自理能力。

以往的研究发现，帕金森病的发生与中脑黑质多巴胺能神经元发生变性，导致脑内多巴胺递质合成减少有关。但是究竟是什么原因导致脑黑质多巴胺能神经元异常，目前尚不明确。

陈生弟解释说，帕金森病人中10%与遗传有关。在十多年的课题研究中，陈生弟团队发现了导致帕金森病的基因密码——DJ-1基因突变，激活的Erk1/2无法转移到细胞核内，导致Erk1/2调控超氧化物歧化酶1表达的通路受阻，使多巴胺能神经元更易受到氧化应激的损伤。这一新发现为找到治疗帕金森病的新靶点提供了可能。

验血闻味早诊断

国际上对于帕金森病的研究一直很热，但即便在欧美前沿研究中，帕金森病的早期诊断仍旧是个难点。

“根据国外的研究，生前诊断为帕金森病的病人，死后的病理检测证明是帕金森病的只有76%，也就是说，仍有24%的误诊率。以后的报道则提示国外帕金森病诊断率在80%左右。而我国帕金森病的研究远远落后于欧美，调查显示，国内帕金森病的误诊率在45%左右。”陈生弟说。

很多老年人出现肢体抖动、动作缓慢等帕金森病的典型症状时，常以为只是“年纪大了反应慢”而没在意。而多数非神经科医生也对帕金森病了解不多，遇到“非典型”的病人，很容易误诊或漏诊。有不少帕金森病人是因为脖子硬、手臂僵、易跌倒而去医院就诊，结果被误诊为颈椎病、肩周炎、骨质疏松，甚至脑血管病。

如何早期诊断并提高帕金森病的诊断率？陈生弟团队另辟蹊径，研究发现嗅觉减退、长期便秘以及睡眠行为异常等非运动症状，可作为帕金森病的早期预警信号。还有一些早期诊断方法，比如经颅超声检查中脑黑质部位是否存在高回声表现、嗅棒检测嗅觉功能、检测唾液中的DJ-1含量等，既简便又费用不高，使得帕金森病的正确诊断率超过95%。

按照常规思路，诊断帕金森病主要依靠临床症状，特别是“运动症状”，如静止性震颤、肌强直、动作迟缓及姿势平衡障碍。但实际上，当病人出现这些运动症状时，病变已不是早期阶段。近年来的研究发现，在帕金森病的运动症状出现之前，非运动症状就已存在，这些症状主要包括嗅觉减退、睡梦中拳打脚踢、便秘、抑郁等。

“这些非运动症状往往先于运动症状出现，如果能早期监测非运动症状，将会更早诊断帕金森病。”在建立大量帕金森病人生物样品库和临床资料库基础上，陈生弟及其团队从体液（血液、唾液、脑脊液）及神经影像学角度进行了早期诊断新标志的研究。

他们首先报道了中国帕金森病人存在LRRK2基因G2385R突变、FGF20、Lingo2等基因多态性，帕金森病人外周血淋巴细胞钾通道Kir2 mRNA表达水平异常降低，脑脊液中超氧化物歧化酶（SOD-1）水平和唾液中DJ-1含量与帕金森病病程相关；SPECT脑影像显示疾病早期脑内多巴胺转运体活性降低及D2多巴胺受体活性异常超敏，具有重要的临床诊断价值；嗅觉功能检测、汉化版的非运动症状总体评估和睡眠评估量表均为早期诊断提供了有效手段。

陈生弟解释说：“根据早期诊断新标志的研究成果，病人只需验一次血，化验唾液中的DJ-1含量、测验嗅觉功能就能预测帕金森病的患病风险了。比如，研究发现一半多的帕金森病人嗅觉减退。我们采用12种气味的嗅觉棒，让病人闻气味，就能判断出患帕金森病的风险，当然这需要在排除病人既往有鼻炎、鼻窦炎等会影响嗅觉的基础上。”

此外，脑影像学，尤其是多巴胺转运体PET/SPECT检查，已成为诊断帕金森病的重要生物标志物。陈生弟发现经颅超声检测中脑部位黑质区是否存在高回声区是鉴别帕金森病及其他疾病的一种重要手段，而且其廉价简便无创更易被病人接受。

咖喱与帕金森病

在发病新机制及潜在治疗新靶点研究的基础上，陈生弟又开始探索帕金森病的治疗方法。一次偶然的发现，让他找到了中药姜黄素治疗帕金森病的妙用。

“印度的老年痴呆症发生率很低，被认为与印度人喜欢吃咖喱有关，而咖喱中含有姜黄，有用姜黄素治疗老年痴呆症的成功报道，而帕金森病与老年痴呆症之间在发病机制中存在某种共性。”陈生弟把研究重点聚焦在咖喱中的主要成分姜黄素上。他和他的团队研究发现，姜黄素对于帕金森病的动物模型有神经保护和治疗作用。

随后，他又发现中药单体红景天甙和雷公藤TW397对帕金森病动物模型都有很好的神经保护作用。他们的研究成果得到了国际学术界的高度认可，陈生弟受邀于2009年12月在美国举办的第18届世界帕金森病及相关疾病学术大会上做了“中药治疗可以延缓帕金森病进展”的特邀报告。

此外，在神经保护治疗帕金森病研究方面，陈生弟及其研究团队发现新型化合物K252a和合成性小肽Tat-JBD通过抑制异常激活的JNK信号通路对帕金森病动物模型具有神经保护和治疗作用。他在国际学术杂志发表了近10篇骨髓基质干细胞、神经干细胞和胚胎干细胞移植治疗帕金森病大鼠模型的研究成果。

陈生弟说，目前，帕金森病的治疗主要有药物治疗、手术治疗、干细胞和基因治疗、康复心理治疗。首选及终身治疗仍然以药物治疗为主。上世纪60年代，发现左旋多巴能有效改善帕金森病症状，这是一个划时代的发现。以后，很多药物相继出现。但是，药物治疗时间久了会疗效减退，用药5年以上40%的病人会产生运动并发症，如每次药物作用时间越来越短（剂末现象），不能自控的舞蹈样动作（异动症），10年后几乎100%会产生运动并发症。

目前国内帕金森病的用药，仍然存在不合理不规范的问题。陈生弟认为，如果患者震颤、肌强直等症状不明显，不影响正常工作和生活，宜服用神经保护药治疗，可以推迟服用症状性治疗药。他鼓励患者多运动，比如游泳、打太极拳、慢跑或快步走等，可以改善肌强直、动作迟缓等症状。动物实验发现，运动能刺激大脑，改善脑部的神经环路和突触可塑性，从而减轻帕金森病症状。《新英格兰医学杂志》还曾报道，打太极拳的帕金森病人的平衡能力可以得到改善。

“曾有一个领导干部，出现颤抖、僵硬、动作迟缓等症状，十几年前被诊断为帕金森病，我在给他药物治疗的同时，鼓励他坚持运动，结果病情控制得很好，目前仍可坚持工作、出差做报告等。还有一个打浦桥的70多岁的老太太，在美国诊断为帕金森病，回国后一直在我门诊治疗，十几年来，规范合理用药，病情得到有效控制，以前严重的异动症明显得到了缓解。”

对于中晚期帕金森病人，在药物疗效减退，同时出现明显的异动症时，可考虑手术治疗，比如“脑深部电刺激术（DBS）”。但是手术治疗仅能改善症状，不能根治疾病，病人在接受DBS治疗后仍需服药，但可减少药物的剂量。对药物完全失效者，手术治疗也不见效。

陈生弟强调，所有帕金森病的治疗手段，无论是药物还是手术，都只能改善症状，不能有效地阻止病情发展，更无法治愈疾病。因此，药物治疗原则是“以应达到有效改善症状，提高生活质量为目标”，应强调注重“长远利益”，不能只顾改善眼前的症状而过早应用本该可以不用的药物，或者过早应用较大剂量药物。临床用药，需要逐步缓慢增加剂量而达到满意疗效为度，也应强调个体化治疗，尽量避免或减少药物副作用和运动并发症的发生。